FARMACOVIGILANCIA

La OMS define «farmacovigilancia» como la ciencia y las actividades relativas a la detección, evaluación, comprensión y prevención de los efectos adversos de los medicamentos o cualquier otro problema relacionado con ellos.

En efecto, los medicamentos son vistos como la solución a muchos de los males que aquejan a la humanidad, pero también se han revelado como una importante fuente de problemas, como una causa más de enfermedad. Se ha estimado, por ejemplo, que las reacciones adversas con medicamentos se encuentran entre los problemas médicos que más recursos consumen (1).

El reconocimiento de los riesgos de los medicamentos, sean éstos causados por defectos de calidad, por fraude (que sigue siendo un problema de enorme envergadura en países en desarrollo), por toxicidad intrínseca del producto, por reacciones idiosincrásicas del individuo o por un uso irracional del medicamento, llevó a los gobiernos a plantearse la necesidad de una intervención pública que garantizase que todos los procesos del medicamento desde su producción hasta su consumo cumplieran unos estándares razonables. La regulación de los medicamentos se ha hecho así presente a través de una red cada vez más compleja de leyes y normas, de ámbito nacional y supranacional, sin las cuales el mundo actual del medicamento no se entendería.

Hoy en día, para que la comercialización de un medicamento sea autorizada en los países desarrollados se deben cumplir tres requisitos legalmente establecidos: que el medicamento sea eficaz, que sea seguro y que sea de calidad. En muchos países se añade un cuarto requisito, de hecho muy importante: que salga al mercado correctamente identificado y con la información adecuada, y que se actualice de acuerdo con el progreso científico. Naturalmente, no siempre fue así. Las primeras regulaciones de medicamentos datan de finales del siglo XIX y comienzos del XX y fueron dirigidas básicamente a evitar la distribución de productos contaminados o adulterados (2). Posteriormente, en la década de 1930, se comienza a advertir que los problemas de seguridad de los medicamentos utilizados a gran escala (el proceso de industrialización del medicamento acababa de iniciarse) pueden constituir un problema importante de salud pública. El episodio mejor conocido fue el que tuvo lugar en 1937 en  Estados Unidos de América (EUA) con un elixir de sulfanilamida indicado para el tratamiento de la faringitis estreptocócica en niños. Dicho producto contenía dietilenglicol como excipiente, el cual se metaboliza en el ser humano a ácido oxálico, una potente nefrotoxina. Se conocieron 107 muertes, tanto en niños como en adultos, debidas a insuficiencia renal aguda. El producto fue retirado por la Food and Drug Administration (FDA), la agencia de regulación de alimentos y medicamentos de los EUA, que había sido creada unos pocos años antes, en 1931, pero curiosamente no por su toxicidad, ya que no había base legal para ello, sino porque el producto había sido comercializado como elixir cuando en realidad era una solución (2). Este trágico episodio dio lugar a la Food, Drugs and Cosmetic Act en 1938, que obligaba a una evaluación de la seguridad de los medicamentos antes de su distribución entre la población.

Estas regulaciones precoces se enfocaron, pues, a establecer unos sistemas de control de la toxicidad de los medicamentos (evaluada en animales) y de control de la calidad de su proceso de fabricación. Hubo de acontecer otra tragedia, el llamado desastre de la talidomida (término que pretende dar una idea de la dimensión del problema: se estima que nacieron unos 10.000 niños malformados en todo el mundo), para que se iniciara una nueva generación de leyes que pusiera énfasis en la seguridad, entendida en sentido más amplio, y, sobre todo, en la eficacia.

La enmienda Kefauver-Harris a la Food, Drugs and Cosmetics Act en EUA en 1962 pasa por ser la primera regulación que introduce la necesidad de que los medicamentos demuestren su eficacia a través de ensayos clínicos controlados realizados en seres humanos (2). Otros países promulgarían después leyes similares. Desde entonces el ensayo clínico controlado, cuya metodología se había puesto a punto a finales de la década de 1940 (3), se convierte en el protagonista fundamental del proceso de evaluación de la eficacia y seguridad de un medicamento previamente a su comercialización.

Adicionalmente, el desastre de la talidomida obligó a reconocer la necesidad de una evaluación continuada del medicamento posterior a su comercialización. Comienzan así los primeros programas de notificación espontánea de sospechas de reacciones adversas, y con ellos nace la farmacovigilancia. La noción del riesgo y las estrategias que se desarrollan para estimarlo, evaluarlo y gestionarlo es una característica propia de la sociedad moderna, que acertadamente ha sido calificada como la sociedad del riesgo (4). Hoy no cabe otra alternativa que afrontar de la forma más inteligente posible los riesgos que entraña el progreso. De ahí que tenga poco recorrido la discusión sobre si está justificada o no la regulación de los medicamentos.

Tal vez en otras facetas de la vida social se pueda argumentar la falta de regulación; en ésta no parece sencillo. De hecho, la regulación es cada vez mayor, porque cada vez es mayor el requerimiento técnico y mayor la exigencia social. En esta línea de pensamiento, los gobiernos percibieron la necesidad de dotarse de organismos científico-técnicos que velasen de una manera continuada por el cumplimiento de los requerimientos antedichos: la calidad, la eficacia, la seguridad y la información de los medicamentos. Ése fue el papel que progresivamente se ha ido asignando a las agencias de regulación de medicamentos.

En España, la primera autoridad que se crea con una función reguladora incipiente es el Instituto Técnico de Comprobación de especialidades farmacéuticas, sueros y vacunas, allá por diciembre del año 1925. Después cambiaría de nombre en varias ocasiones, hasta que en 1974 se crea el Centro Nacional de Farmacobiología (CNF), vinculado después funcionalmente a la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios. Finalmente, en 1999 entra en funcionamiento la Agencia Española del Medicamento una vez reunidos todos los grupos técnicos del Ministerios de Sanidad y de Agricultura, junto con el CNF, según norma de ley de 1997. En 2003, esta agencia asumiría también la regulación de los productos sanitarios, tomando con ello el nombre actual de Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS).

ORGANIZACIONES NACIONALES E INTERNACIONALES

Actualmente, la comunidad científica suele aceptar que la farmacovigilancia es una actividad relativamente nueva, si como tal entendemos la evaluación sistemática de la seguridad de los medicamentos, y que comenzó como disciplina tras el desastre de la talidomida, a comienzos de los años sesenta del siglo XX. Por lo tanto, en 2019, son más de 50 años de trayectoria de vigilancia de las reacciones adversas de los medicamentos (RAM). Es en este período cuando se ha desarrollado la actividad de farmacovigilancia en todos sus aspectos: científico, metodológico, regulador, procedimental, organizativo y normativo.

No debemos olvidar que la farmacovigilancia se cimienta en cuatro (16) pilares básicos: a) método científico sustentado por la farmacoepidemiología; b) regulación, dado que hoy la farmacovigilancia es una parte de las normativas reguladoras que se exigen para la autorización de comercialización de un medicamento, por parte de las autoridades sanitarias competentes; c) recursos necesarios, tanto individuales profesionales, como materiales, que permitan el adecuado desarrollo de la farmacovigilancia; y d) colaboración de las autoridades reguladoras con otras autoridades sanitarias, hospitales, centros de atención primaria, instituciones de seguro social, organismos de prestación de asistencia sanitaria, departamentos universitarios, incluso con aduanas y la judicatura. Y esta colaboración no debe cerrarse al ámbito geográfico de la autoridad reguladora de medicamentos; también debe haber colaboración con similares autoridades de los países de la región y del resto del mundo. La farmacovigilancia debe ser una actividad “global”. Y como tal debe plantearse, con colaboración máxima para facilitar el acceso a nuevos datos de seguridad y el intercambio de acciones reguladoras, utilizando las “Nuevas tecnologías” e “Internet”, las tecnologías de la información y comunicación, las TIC. Pero la globalización no rendirá beneficios a las poblaciones si no se acompaña de una regulación fuerte con normas, inspecciones y sanciones relativas a la cadena terapéutica: registro de medicamentos (y genéricos), políticas de uso racional de medicamentos y de farmacovigilancia, normas de correcta manufactura y control de calidad de lotes liberados, con laboratorios oficiales de control para asegurar el permanente cumplimiento, del control de la publicidad y la promoción, prescripción, dispensación, y el fomento de la información independiente de medicamentos. Cuanta mayor sea la integración de los dos elementos, información y regulación fuerte, mayor éxito en el uso seguro de los medicamentos, de la farmacovigilancia y en la seguridad del paciente.

A continuación se describen distintos tipos de colaboración internacional en farmacovigilancia.

  1. Uppsala Monitoring Centre (UMC). www.who-umc.orgUMC es una fundación independiente y un centro internacional de investigación científica con medicamentos. Sus prioridades son la seguridad de los pacientes y el uso seguro y eficaz de los medicamentos en todas las partes del mundo.

  2. International Society of Pharmacovigilance (ISoP). www.isoponline.orgISoP es una organización científica internacional sin fines de lucro, que tiene como     objetivo fomentar la farmacovigilancia desde el punto de vista científico y educativo y mejorar todos los aspectos del uso seguro y adecuado de los medicamentos, en todos los países.

  3. The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). www.ich.orgICH centraliza y armoniza aspectos científicos y técnicos de registro de medicamentos a     nivel mundial. La misión de la HIC es lograr una mayor armonización en todo el mundo para asegurar que la calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos que son desarrollados y  registrados haciendo un uso eficiente de los recursos. La ICH ha elaborado una gran cantidad de documentos de orientación sobre farmacovigilancia y seguridad. 

  4. Los Encuentros de Autoridades competentes en Medicamento Iberoamericanas (EAMI). La Red EAMI (www.redeami.net) está formada por las Agencias o Direcciones Nacionales de Medicamentos vinculadas a los Ministerios de Salud o instituciones de investigación en salud pública, de 22 países iberoamericanos.

  5. Red Latinoamericana para el Uso Seguro de los Medicamentos: se crea esta Red el día 9 de abril de 2014, en una reunión celebrada durante el I Congreso Internacional de la Seguridad de los Pacientes/ V Foro Internacional sobre la Seguridad del Paciente: errores de medicación, en la ciudad de Ouro Preto, Brasil, por parte de un grupo de profesionales reafirmando la necesidad de ampliar y profundizar el trabajo sobre el uso seguro de los medicamentos en los países de América Latina. http://www.redlusm.org

  6. En España: www.notificaRAM.es tanto de profesionales sanitarios de la salud como de ciudadanos, una vez evaluados y asignada su causalidad en los centros regionales del SEFV-H.

  7. Red Latinoamericana de Farmacovigilancia y Tecnovigilancia: es una asociación creada en México en septiembre de 2015, a modo de foro de intercambio de iniciativas educativas y formativas en fármaco y tecnovigilancia (https://www.redlatamfvtv.org).

  8. Asociación Mexicana de Farmacovigilancia: se fundó en mayo de 2005 como foro de los profesionales de la salud, del Centro Nacional de Farmacovigilancia de la Secretaría de Salud, Industria Farmacéutica, académicos, estudiantes y sociedad en general relacionada con la seguridad de los medicamentos comercializados. Su misión es contribuir al establecimiento dela farmacovigilancia y la tecnovigilancia como una práctica ética habitual en México (https://www.amfv.org.mx).

BASES DE DATOS ÚTILES EN FARMACOVIGILANCIA

 

VigiAccess ™/ VigiBase®

www.vigiaccess.org

Es una interfaz fácil de usar que permite realizar búsquedas en VigiBase®, la base de datos mundial de la OMS de las reacciones adversas a los medicamentos reportados al Programa de Vigilancia Farmacéutica Internacional de la OMS. Vigibase es una importante fuente de referencia con más de 13 millones de informes que se remontan a 1968. Contiene notificaciones de sospechas de relaciones entre un medicamento y una reacción adversa. Desde 1978, UMC ha sido la organización de mantenimiento de Vigibase.

 

 

EudraVigilance

www.ema.europa.eu

La EMA es la encargada de mantener y desarrollar EudraVigilance, base de datos de farmacovigilancia europea que recoge información sobre seguridad de medicamentos. EudraVigilance favorece el intercambio electrónico y la evaluación objetiva de las notificaciones de sospechas de reacciones adversas en Europa. Los accesos a la base de datos presentan restricciones según diferentes perfiles de usuario. 

El nuevo diseño de la base de datos europea de seguridad de medicamentos, en fase preautorización durante los ensayos clínicos en fase 2 y 3 (EudraVigilance-Clinical Trial, módulo EVC-CT) y en fase de posautorización en farmacovigilancia activa y pasiva (EudraVigilance-Post-Marketing, módulo EV-PM), con cumplimiento del estándar de estructura de datos ISO ICSR E2B (R3), y con nuevos flujos de intercambio de información: los laboratorios envían los ICSR que recolecten, directamente a EudraVigilance, y luego se re-direccionan electrónicamente al país de origen del ICSR.

Link:http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000674.jsp

 

 

 

 

1. Johnson JA, Bootman JL. Drug-related morbidity and mortality – a cost-of illness model. Arch Intern Med. 1995;155: 1949-56.

2. Coccheto DM, Nardi RV. Managing the clinical drug development process. Drugs and Pharmaceutical Sciences. Vol. 51. New York: Marcel Dekker; 1992.

3. De Abajo FJ. El ensayo clínico controlado: la nueva lógica de la terapéutica. En: Matos L, editor. Farmacoepidemiología. Santiago de Compostela: Xunta de Galicia; 1995. p. 39-56.

4. Beck U. Risk Society. London: Sage; 1992.

5. Bakke O, Manocchia M, Abajo FJ, et al. Drug safety discontinuations in the United Kingdom, the United States and Spain from 1974 through 1993: a regulatory perspective. Clin Pharmacol Ther. 1995;58:108-17.

6. De Abajo FJ, Montero D, Cachá A. Pharmacovigilance: goals and strategies. Meth Find Exp Clin Pharmacol. 2000;22:405-7.

7. De Abajo FJ. Improving pharmacovigilance practice: beyond spontaneous reporting. WHO Drug Information. 2004; 18:203-6.

8. Jick H, García-Rodríguez LA, Pérez-Gutthann. Principles of epidemiological research on adverse and beneficial drug effects. Lancet. 1998;352:1767-70.

9. Ray WA, Meredith S, Thapa PB, et al. Antipsychotics and the risk of sudden cardiac death. Arch Gen Psychiatry. 2001; 58:1161-7.

10. De Abajo FJ, García-Rodríguez LA, Montero D. Association between selective serotonin reuptake inhibitors and upper gastrointestinal bleeding: population based case-control study. BMJ. 1999; 319:1106-9.

11. Arnáiz JA, Carné X, Riba N, et al. The use of evidence in pharmacovigilance – case reports as the reference source for drug withdrawals. Eur J Clin Pharmacol. 2001;57:89-91.

12. García-Rodríguez LA, Pérez-Gutthann S. Use of the UK General Practice Research Database for pharmacoepidemiology. Br J Clin Pharmacol. 1998;45:419-25.

13. Salvador A, Moreno JC, Sonego D, et al. El proyecto BIFAP: Base de datos para la Investigación Farmacoepidemiológica en Atención Primaria. Aten Primaria. 2002;30:655-61.

14. De Abajo FJ, Montero D, Madurga M, Palop R. Análisis y gestión de riesgos en farmacovigilancia. Organización de la Farmacovigilancia en España. En: García AG, Gandía L, editores. El ensayo clínico en España. Madrid: Farmaindustria (serie científica); 2001. p. 191-216. Disponible en: URL: http://www.farmaindustria.es/Index_secundaria_publicaciones.htm

15. De Abajo FJ. Los efectos adversos de los medicamentos y la información a los usuarios - Percepción evaluación y comunicación de riesgos. En: Amarilla M, Álamo C, Asociación Española de Derecho Farmacéutico, editores. Consentimiento en la utilización de fármacos. Alcalá de Henares: Servicio de Publicaciones de la Universidad de Alcalá; 2000. p. 69-84.

16. Madurga Sanz M. Retos en la farmacovigilancia del siglo XXI, camino del 2030. Revista OFIL-ILAPHAR 2018; 4: 328-330. Disponible en: http://www.revistadelaofil.org/wp-content/uploads/2018/11/Articulo-Especial-OFIL-28-4.pdf

17. Sollenbring E. Programa Internacional de Farmacovigilancia de la Organización Mundial de la Salud. En: Papale, Rosa María. Manual de Buenas Prácticas de Farmacovigilancia, Edición Latinoamérica / Rosa María Papale; Santiago Schiaffino. - 1a. ed. - Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Ediciones Farmacológicas, 2018.

18. Madurga Sanz M. Organizaciones internacionales en Farmacovigilancia. En: Papale, Rosa María. Manual de Buenas Prácticas de Farmacovigilancia, Edición Latinoamérica / Rosa María Papale; Santiago Schiaffino. - 1a. ed. - Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Ediciones Farmacológicas, 2018.

AUTOR:

Mariano Madurga Sanz 

Farmacéutico

Consultor en Farmacovigilancia

Experto del Panel de Revisión de Señales del UMC, OMS/WHO

ExPresidente de OFIL Internacional, 2014-2016

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REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

EVALUACIÓN CONTINUADA DE LA SEGURIDAD DE LOS MEDICAMENTOS UNA VEZ AUTORIZADOS: LA FARMACOVIGILANCIA

La seguridad de un medicamento no es un concepto absoluto y estático, sino relativo y dinámico: debe evaluarse en el contexto del beneficio potencial y de las alternativas terapéuticas existentes, y cambia o puede cambiar con el tiempo. No es que la toxicidad del   medicamento se modifique (que también podría ocurrir a medida que conocemos cómo utilizar mejor el medicamento), sino el conocimiento que tenemos de la misma. Por tanto, cuando se autoriza un medicamento por una agencia reguladora, se está queriendo decir que en el momento de la autorización los datos disponibles indican que la relación beneficio-riesgo es favorable. Para la inmensa mayoría de los medicamentos que se autorizan, la relación beneficio-riesgo se mantendrá favorable a lo largo del tiempo, aunque a veces es necesario   modificar las condiciones de uso autorizadas; pero para una minoría, la relación beneficio-riesgo se revelará como desfavorable cuando se tenga un cuadro más completo de su potencial tóxico. Se ha estimado que a lo largo de 20 años, entre el 3% y el 4% de las nuevas moléculas autorizadas tienen que ser retiradas por razones primarias de seguridad (5). A su vez, un porcentaje aún mayor se ve sujeto a restricciones en su uso, o la inclusión de  advertencias o contraindicaciones, y en fin, el 100 % tiene que modificar su información para incluir nuevos datos sobre reacciones adversas no conocidas. Ésta es, en esencia, la justificación moderna de la farmacovigilancia: no sólo evitar desastres, sino desde una perspectiva más positiva, complementar la información de seguridad proporcionada por los ensayos clínicos previos a la autorización.

La farmacovigilancia se define como “la ciencia y actividades relacionadas con la detección, evaluación, comprensión y prevención de efectos adversos o cualquier otro posible problema relacionado con los medicamentos” [OMS, 2002]. La farmacovigilancia se generó como disciplina vinculada a la farmacología para identificar, estudiar y explicar los efectos adversos que los medicamentos pueden ocasionar en las poblaciones. De un modo operativo, cabe definir la farmacovigilancia como una actividad de salud pública destinada al análisis y gestión de riesgos de los medicamentos una vez autorizados. La fase de análisis de riesgos tiene que ver con la obtención de los datos y su evaluación. La fase de gestión de riesgos tiene que ver con las acciones. Entre ambas se situaría la toma de decisiones (6, 7).

CENTROS DE 

FARMACOVIGILANCIA

Dado el incremento del abanico terapéutico a nivel mundial, la existencia de centros de Farmacovigilancia en todos los países se ha convertido en una necesidad ineludible.  La ubicación y gestión de los centros de Farmacovigilancia, depende del marco normativo de cada país. Sin embargo, entendiendo como necesaria la estandarización del funcionamiento de los diferentes centros, la OMS, a través del "UPPSALA MONITORING CENTRE" y la Red PARF (Red Panamericana de Armonización de la Reglamentación Farmacéutica), ha publicado una Guía para la instalación y puesta en funcionamiento de un Centro de Farmacovigilancia y las Buenas Prácticas de Farmacovigilancia
para las Américas
. Documentos a los que puedes acceder en los siguientes links:

Red Europea de Farmacovigilancia

La Unión Europea integra a 28 países (más tres del Espacio Económico Europeo o EEE: Islandia, Liechtenstein y Noruega), que reúnen a más de 500 millones de habitantes, en una estructura supranacional. En materia de registro y control de medicamentos actúa de manera colaborativa entre las 28 autoridades nacionales responsables de medicamentos, con un total 32 agencias o administraciones para medicamentos y biológicos, tanto de uso humano como veterinario. Todo ello coordinado, desde 1995, por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, de sus siglas en inglés), ubicada inicialmente en Londres y desde marzo de 2019 en Ámsterdam, Holanda. Si bien la EMA (www.ema.europa.eu) coordina los trabajos de los responsables nacionales del registro, control y farmacovigilancia de todo tipo de medicamentos (humanos, veterinarios) y biológicos de “registro centralizado”, se complementa con la Red de Jefes de Agencias Nacionales (Heads of Medicines Agencies, www.hma.eu) para gestionar el resto de medicamentos que no son de registro centralizado. Desde esta red se gestionan aspectos como la evaluación coordinada de los IPS/PSUR de todos los medicamentos en uso en la Unión Europea, que se mantienen con la autorización nacional otorgada por cada país, con el objetivo de trabajar en colaboración sin duplicar esfuerzos. Es el conocido como PSUR Work Sharing and Nationally Authorised Products with a DLP Synchronised en el que una vez designada una única fecha de primera autorización, se van programando los períodos de presentación de IPS/PSUR para que su evaluación se reparta en cada una de las agencias de las 28 autoridades nacionales, de manera colaborativa. Entonces, con sólo una evaluación, tendrá vigencia para toda la Unión Europea: List of Union reference dates and frequency of submission of periodic safety update reports PSURs.

Para llevar a cabo, la coordinación de la farmacovigilancia, la EMA utiliza las nuevas normas legales que han ido entrando en vigor desde julio de 2012, junto con las directrices reunidas en las Good Pharmacovigilance Practices (GVP), que en su mayoría son adaptaciones de las directrices ICH (ver ICH).

El Sistema Europeo de Farmacovigilancia se compone de:

  1. Las autoridades reguladoras de los 28 países miembros de la Unión Europea (UE) reunidas en actuaciones conjuntas para los medicamentos de registro y autorización nacional (www.hma.eu) que se mantiene simultáneamente con la autorización de medicamentos de registro centralizado.

  2. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) como coordinadora de las actividades de regulación de medicamentos, incluida la farmacovigilancia, de uso humano y uso veterinario. Estos medicamentos que se autorizan a partir de una evaluación compartida entre agencias nacionales, reciben la autorización de la Comisión Europea, órgano ejecutivo de la UE.

  3. El nuevo Comité europeo para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC, por sus siglas en inglés) que evalúa mensualmente las “señales” de nuevos riesgos, los IPS/PSUR según los períodos asignados, y los Planes de gestión de Riesgos vinculados; los “arbitrajes” (referrals) que se acuerdan ante problemas de seguridad puntuales y que deben evaluarse en plazo para la toma de decisión entre todos los países; los estudios observacionales de seguridad, y además publica la lista mensual de nuevos fármacos a los que asignar el pictograma triángulo negro (▼) invertido delante del nombre de marca, en la ficha técnica, en el prospecto y en los materiales de difusión y de minimización de riesgos.

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